El equipo del Centro de Investigación del Cáncer, dirigido por David Santamaría, en estrecha colaboración con investigadores del IRB Barcelona, ha desarrollado un modelo preclínico de cáncer de pulmón en ratón. Este modelo permite eliminar de forma selectiva la proteína ‘Kras’. Al hacerlo, los tumores retroceden con rapidez. Además, el modelo permite observar cómo, con el tiempo, los tumores se rearman al desregular su propia maquinaria de degradación de proteínas.

El trabajo ha sido publicado en la revista Cancer Research. Una de las evidencias clave que aporta es que la degradación dirigida de la versión mutada de la proteína ‘Kras’ puede reducir de forma drástica tumores de adenocarcinoma de pulmón en modelos preclínicos en ratón.

Frente a los fármacos clásicos, que bloquean la actividad de una proteína necesaria para la progresión del cáncer, la degradación dirigida busca que la propia célula la destruya. Para ello se emplean moléculas que se unen a la proteína diana, en este caso ‘Kras’ mutado, y la acercan a la maquinaria celular encargada de marcar proteínas para su eliminación. De este modo, la proteína se elimina, de forma similar a lo que ocurriría si se ‘apagase’ genéticamente, pero utilizando un compuesto químico.

Dado que no existen degradadores de ‘Kras’ efectivos ni, por tanto, aprobados para uso clínico, en la investigación se ha utilizado una estrategia que permite añadir una ‘etiqueta’ a la proteína y degradarla de forma controlada. Gracias a esta metodología, el equipo puede estudiar con mucha precisión qué ocurre cuando se elimina en tumores de pulmón avanzados en un organismo vivo.

Para estudiar este tipo de cáncer, el equipo generó tumores de adenocarcinoma de pulmón en ratones a partir de células que llevan la versión etiquetada y degradable de la proteína. Estos tumores se siguieron en tiempo real gracias a señales de luz emitidas por las células tumorales, lo que permitió monitorizar su crecimiento y respuesta al tratamiento.

Una vez establecidos los tumores, los investigadores trataron a los animales con un compuesto diseñado para degradar la proteína por el reconocimiento de la etiqueta molecular. En pocos días observaron una marcada regresión tumoral. Los análisis del tejido pulmonar confirmaron que la degradación de ‘Kras’ apagaba las señales que impulsan la proliferación de las células tumorales, reducía el número de células en división y aumentaba la muerte celular programada.

Otras conclusiones 

Además de los efectos directos sobre las células tumorales, la eliminación de esta proteína también modificó el entorno inmunitario que rodea al tumor. Sin embargo, cuando el equipo repitió los experimentos en ratones sin sistema inmune funcional, la regresión inicial de los tumores fue muy similar. Esto sugiere que, al menos en las primeras fases, la desaparición de los tumores se debe sobre todo a cambios internos de las propias células cancerosas, más que a una respuesta del sistema inmunitario.

Otro de los aspectos más relevantes del estudio es que, pese a la profunda regresión inicial, los tumores acabaron reapareciendo en muchos animales tratados a largo plazo. Al analizar estos tumores resistentes, el equipo encontró que, en la mayoría de casos, la proteína seguía presente, lo que sugiere que la resistencia no se debe a que las células dejen de depender de ‘Kras’, sino a que dejan de degradarlo de forma eficaz. En el estudio se caracterizan varias alteraciones que dan lugar a la pérdida de capacidad de degradación y que pudieran anticipar el escenario en pacientes cuando degradadores eficaces acaben aprobándose para uso clínico.

En la investigación se ha constatado que, al restaurar los niveles iniciales, los tumores siguen siendo dependientes del ‘Kras’ oncogénico y que combinar o alternar diferentes tipos de fármacos dirigidos a la misma diana, degradadores e inhibidores, podría ser una estrategia para retrasar o superar la resistencia.

Trabajo colaborativo internacional

El estudio está liderado por David Santamaría y Alberto Martín, del Programa de Mecanismos Moleculares del Cáncer del Centro de Investigación del Cáncer, y por Cristina Mayor‑Ruiz, del IRB Barcelona. En la investigación participan también científicos de la Universidad de Salamanca, el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Ibsal), el Centro de Aplicación Médica e Investigación de la Universidad de Navarra, el Catalan Institute of Oncology, la Universidad de Lieja, la Universidad de Turín y otras instituciones europeas.

El laboratorio de David Santamaría ha contado para este proyecto con financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer y del Ministerio de Ciencia e Innovación.

La colaboración entre el Centro de Investigación del Cáncer y el IRB Barcelona ha sido clave para integrar el desarrollo químico de ‘PROTACs’, los modelos avanzados de cáncer de pulmón en ratón y las tecnologías de análisis ómico de alto rendimiento.